Naslov Contribution of muscle-intrinsic toxicity of ALS-mutant FUS to motor neurodegeneration in ALS
Naslov (hrvatski) Doprinos mišićno-intrinzične toksičnosti ALS-mutiranog FUS-a motornoj neurodegeneraciji u ALS-u
Autor Emina Fodolović
Mentor Erik Storkebaum (mentor)
Mentor Ivana Munitić (komentor)
Mentor Anne Wienand (komentor)
Član povjerenstva Stribor Marković (predsjednik povjerenstva)
Član povjerenstva Toni Todorovski (član povjerenstva)
Član povjerenstva Ivana Munitić (član povjerenstva)
Ustanova koja je dodijelila akademski / stručni stupanj Sveučilište u Rijeci (Fakultet biotehnologije i razvoja lijekova) Rijeka
Datum i država obrane 2023-10-26, Hrvatska
Znanstveno / umjetničko područje, polje i grana BIOTEHNIČKE ZNANOSTI Biotehnologija Molekularna biotehnologija
Sažetak Amyotrophic lateral sclerosis (ALS) is a progressive neurodegenerative disease characterized by loss of motor neurons. Most commonly exhibited symptoms include muscular weakness and atrophy. Clinical manifestations begin in adult age and the disease progresses until eventually, death occurs due to respiratory system failure, on average around 3-5 years after clinical onset. The majority of ALS cases are sporadic, with no previously recorded family history of the disease, while a minor proportion of cases are familial. Genes most commonly implicated in ALS are C9orf72, SOD1, FUS and TDP-43. FUS is an RNA/DNA binding protein involved in multiple cellular processes, including transcription regulation, splicing, RNA transport and degradation. Most ALS mutations in FUS are found in the nuclear localization signal, a domain responsible for import of FUS into the nucleus. Mutations in the NLS disrupt FUS import into the nucleus and cause FUS to aggregate within the cytoplasm. ALS is considered to be a distal axonopathy, and the dying-back hypothesis proposes that it originates in the neuromuscular junctions and progresses retrogradely, implicating the involvement of skeletal muscle in disease pathogenesis. The FusΔNLS mutant mice are an adequate model for FUS-ALS as their mutation mimicks those in ALS patients by preventing the transcription of the NLS. The mutation can be fully reversed to wild-type, and its reversal in just the skeletal muscle cells allows the study of non-cell-autonomous contribution of muscle tissue to ALS. FusΔNLS mice exhibit mild but progressive motor deficits, motor axon loss as well as muscular atrophy. Number and area of muscle fibers are slightly reduced, and signs of denervation in motor neurons are also present, as indicated by the reduction in axon numbers. Reversal of the mutation in skeletal muscle partially rescues some phenotypes. The findings suggest that ALS does indeed arise at least in part due to non-cell-autonomous mechanisms of skeletal muscle.
Sažetak (hrvatski) Amiotrofična lateralna skleroza (ALS) je progresivna neurodegenerativna bolest karakterizirana gubitkom motornih neurona. Najčešći simptomi uključuju slabost i atrofiju mišića. Kliničke manifestacije započinju u odrasloj dobi i bolest napreduje dok naposljetku ne nastupi smrt uslijed zatajenja respiratornog sustava, u prosjeku 3-5 godina nakon nastupanja kliničkih znakova. Većina slučajeva ALS-a jest sporadično, bez prethodno zabilježene obiteljske povijesti bolesti, s manjim udjelom familijarnih slučajeva. Najčešći geni koji imaju ulogu u ALS-u su C9orf72, SOD1, FUS i TDP-43. FUS je protein koji veže RNA i DNA, i koji je uključen u mnoge stanične procese, poput regulacije transkripcije, „splicinga“, te transporta i razgradnje RNA. Većina ALS mutacija u FUS genu događa se u nuklearnom lokalizacijskom signalu, domeni odgovornoj za unos FUS-a u jezgru. Mutacije u NLS-u ometaju unos FUS-a u jezgru i uzrokuju agregaciju FUS-a unutar citoplazme. ALS se smatra distalnom aksonopatijom, i „dying-back“ hipoteza postulira da bolest započinje u neuromuskularnim spojevima te da napreduje retrogradno, sugerirajući na upletenost skeletnih mišića u patogenezi bolesti. FusΔNLS miševi su prikladan model za FUS-ALS budući da njihova mutacija oponaša mutacije zapažene kod ALS pacijenata time što sprječava transkripciju NLS-a. Mutacija se može u potpunosti poništiti preobraćanjem na divlji genotip, a preobraćanje mutacije samo u stanicama skeletnih mišića omogućava proučavanje ne-stanično-autonomnog doprinosa mišićnog tkiva ALS-u. FusΔNLS miševi iskazuju blage ali progresivne motorne defekte, gubitak motornih aksona, kao i atrofiju mišića. Broj i povšina mišićnih vlakana su blago umanjeni, i znakovi denervacije u motornim neuronima su također prisutni, što je dokazano smanjenjem broja aksona. Preobraćanje mutacije u skeletnim mišićima djelomično spašava neke fenotipe. Ova otkrića sugeriraju da se ALS razvija barem djelomično zbog ne-stanično-autonomnih mehanizama skeletnih mišića.
Ključne riječi
amyotrophic lateral sclerosis
neurodegenerative diseases
FUS
skeletal muscles
muscle-intrinsic toxicity
Ključne riječi (hrvatski)
amiotrofična lateralna skleroza
neurodegenerativne bolesti
FUS
skeletni mišići
mišićno-intrinzična toksičnost
Jezik engleski
URN:NBN urn:nbn:hr:193:683030
Studijski program Naziv: Biotehnologija u medicini Vrsta studija: sveučilišni Stupanj studija: diplomski Akademski / stručni naziv: magistar/magistra biotehnologije u medicini (mag. biotech. in med.)
Vrsta resursa Tekst
Način izrade datoteke Izvorno digitalna
Prava pristupa Rad dostupan nakon Datum isteka embarga: 2033-12-31
Uvjeti korištenja
Repozitorij Repozitorij Fakulteta biotehnologije i razvoja lijekova
Datum i vrijeme pohrane 2023-10-25 16:56:47